Manejo de agitación: utilización de benzodiacepinas y antipsicóticos:

ANTIPSICÓTICOS


La agitación en un paciente con demencia puede ser posibles molestias físicas o emocionales, dolor, miedos, desorientación, estreñimiento, infección, efectos adversos de fármacos anticolinérgicos, sobreestimulación u otras necesidades no cubiertas.

En pacientes con demencia, en general se prefieren los antipsicóticos atípicos; ya que los clásicos (como haloperidol) producen sedación excesiva, discinesia tardía, caídas e hipotensión postural. 
**En los pacientes con parkinsonismo o demencia de cuerpos de Lewy (especialmente vulnerables a los efectos adversos de los antipsicóticos) los antipsicóticos típicos, como haloperidol, están contraindicados y los antipsicóticos atípicos deben utilizarse con especial precaución y a dosis muy bajas. Algunos autores, incluso, recomiendan evitar olanzapina y risperidona. En general, no deben utilizarse las fenotiazinas (como clorpromazina), debido a sus propiedades anticolinérgicas.

En la actualidad, únicamente haloperidol y risperidona están autorizados por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para su uso en la agitación en la demencia. Risperidona (1-2 mg/día) se asocia a una mejoría de la agitación con agresividad, pero no mejora la agitación sin agresividad


EFECTOS ADVERSOS ANTIPSICÓTICOS: síntomas extrapiramidales, sedación, discinesia tardía, alteraciones de la marcha y caídas, efectos anticolinérgicos y prolongación del intervalo QT.. También aumentan la mortalidad y el riesgo de eventos cerebrovasculares en pacientes con demencia y neumonía (disfagia, sequedad de boca y sedación se han propuesto como mecanismo), lo cual ha motivado la difusión de alertas de seguridad.



Recomendaciones:
  • Modificación de los factores de riesgo: ayudas a la orientación temporal (relojes, calendarios); favorecer un ambiente tranquilo, sin sobrestimulación; promover las actividades grupales para prevenir el aburrimiento y la soledad; estimulación cognitiva; movilización precoz tras intervenciones quirúrgicas o ingresos; uso de gafas y audífonos en los pacientes que los necesitan; evitar o monitorizar los fármacos que pueden precipitar la agitación
    • Fármacos con efecto anticolinérgico: 
      • Amitriptilina y espasmolíticos urinarios (oxibutinina, tolterodina, solifenacina ...), etc. 
      • Analgésicos, particularmente opioides.
      • Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína, levetiracetam, etc. 
      • Antiparkinsonianos.
      • Corticoides sistémicos, especialmente a altas dosis. 
      • Antihistamínicos H2
      • Algunos antibióticos: ciprofloxacino, norfloxacino, metronidazol, claritromicina
      • Litio. 
      • Digoxina
  • El dolor no tratado puede ser causa de agitación: siempre que sea posible, es preferible utilizar analgésicos no opioides por su menor potencial de precipitar agitación. En presencia de dolor intenso, valorar la capacidad de los opioides de precipitar agitación frente a la capacidad del propio dolor de desencadenarla.
  • Los fármacos no han demostrado prevenir del delirium
  • En pacientes agitados, las sujeciones mecánicas suelen agravar la agitación

RETIRADA DE ANTIPSICÓTICOS: intentar reducir gradualmente la dosis de los antipsicóticos, e incluso intentar retirar el tratamiento, al menos cada 3 meses (como el control de la HTA y DM).  Una retirada brusca de los antipsicóticos podría provocar tanto una recaída de los síntomas como un síndrome de retirada (caracterizado por náuseas, vómitos, sudoración, insomnio, síntomas psicóticos y discinesias). 

Es por ello que, excepto cuando se utiliza la dosis mínima, se recomienda una reducción gradual del 25-50% de la dosis cada 2 semanas. 

Si se observan problemas en la retirada, se debería volver a la dosis previa y reducir un 10% de la dosis a intervalos mensuales. 


OTROS FÁRMACOS 
  • Inhibidores de la colinesterasa: resultados modestos, mejoran función cognitiva en la demencia. No se recomiendan para agitación
  • Benzodiacepinas: agitación  por deprivación alcohólica o de drogas sedantes. En la agitación aguda por otras causas tienen un papel muy limitado porque pueden empeorar la confusión. Se debe evitar su uso en las personas con demencia, ya que se asocian a deterioro cognitivo y aumento del riesgo de caídas.
  • Antidepresivos: sertralina y el citalopram  (la dosis media de citalopram en los estudios fue de 30 mg, por encima de la dosis máxima de 20 mg recomendada en mayores de 65 año)se asociaron con una reducción en los síntomas de agitación en comparación con placebo en dos estudios. 
  • Antiepilépticos: en el manejo de la agitación y otros síntomas neuropsiquiátricos de la demencia no obtienen resultados concluyentes por lo que no se recomienda su uso rutinario en esta indicación.

BENZODIACEPINAS
 Dosis equiva lentesVida media (h)Clasificación según vida mediaPico plasmático máximo (h)Comienzo de la acciónDosis ambulatoria  (mg/día)Dosis hospitalaria (mg/día)Otros usos (vía parenteral disponible)
Alprazolam0,512-15Intermedia1,5Intermedia0,75-32-10Trastorno de pánico
Bentazepam12,52,2-4,5Corta1-2Intermedia25-100100-150 
Bromazepam210-20Intermedia1-3Lenta3-1212-24 
Brotizolam0,53,6-8Intermedia1Rápida0,125-0,250,25-0,5Hipnótico
Clobazam109-30Intermedia2Intermedia10-3030-60 
Clonazepam0,520-40Larga3Intermedia1-44-8Anticonvulsionante
Clorazepato7,530-100Larga1,3Rápida5-4545-150Deprivación alcohólica (IV,IM)
Clordiazepóxido1015-40Larga2,2Intermedia5-4545-100Deprivación alcohólica
Clotiazepam54-6Corta1Rápida5-1020-40 
Diazepam520-100Larga1Rápida5-2020-50Anticonvulsionante
Microrrelajante
Depriv. alcohólica
(IV, IM)
Flunitrazepam19-30Intermedia1Rápida1-23-4Hipnótico
Flurazepam1524-100Larga1Rápida15-3045-60Hipnótico
Halazepam2015-100Larga1-3Intermedia40-120120-160 
Ketazolam1015-50 2-10Intermedia15-4545-90 
Loprazolam14-15Intermedia1Rápida1-22Hipnótico
Lorazepam19-22Intermedia1,5Intermedia1-7,57,5-20 
Lormetazepam19-15Intermedia1Rápida0,5-22-3Hipnótico
Midazolam7,51-5Corta0,7Rápida7,5-157,5-15Hipnótico (IV, IM)
Nitrazepam515-40Intermedia1,7Rápida2,5-1010-20Hipnótico
Oxazepam155-20Intermedia2,4Lenta10-4545-60 
Pinazepam515-20Intermedia----5-1515-30 
Quazepam1540-55Larga1,5Rápida7,5-1515-30Hipnótico
Triazolam0,23-5Corta1Rápida0,125-0,250,25-1Hipnótico


Vías de administración:

  • Oral. Buena absorción oral,  biodisponibilidad es casi completa.
  • Intramuscular y rectal. Absorción errática, peor disponibilidad. No se recomienda.
  • Intravenosa. Perfusión lenta, a ritmo inferior a 10 mg/min de diazepam o equivalente

Mecanismo de acción: se acoplan a receptores específicos, asociados con los puntos de unión del ácido gamma-aminoburítico (GABA) y con los canales de cloro, todo ello integrando complejos macromoleculares de la membrana neuronal. Efecto ansiolítico, anticonvulsivante, miorrelajante e hipnótico. 


3.1. Indicaciones.

Ansiedad Generalizada como 2º opción:  alprazolam, bromazepam, lorazepam y diazepam han demostrado su eficacia.Lo recomendable es prescribir BZD durante un período de tiempo limitado, aplicando paralelamente los enfoques terapéuticos psicosociales. No existen pruebas que apoyen la superioridad de los antidepresivos tricíclicos frente a las benzodiacepinas, tanto en el trastorno de ansiedad generalizada, como en las fobias complejas y el trastorno mixto ansioso-depresivo. Además las benzodiacepinas se asocian a menos abandonos del tratamiento y a menos efectos secundarios que los antidepresivos. También son mejor toleradas que los antidepresivos tricíclicos.

En relación con los nuevos antidepresivos las benzodiacepinas podrían presentar resultados comparables o superiores en algunos pacientes, con menos efectos secundarios (tanto en ansiedad generalizada como en trastorno de pánico) (Offidani E, 2013). 


Ataques de pánico: el alprazolam ha demostrado reducir la frecuencia de los ataques de pánico y los síntomas de agorafobia. La formulación Retard tiene la ventaja de una mayor duración de su acción terapéutica. No se recomienda su uso a largo plazo, pero si se emplea debe ser bajo supervisión facultativa. Las pruebas disponibles demuestran la superioridad del alprazolam frente a otras benzodiacepinas en el tratamiento del trastorno de pánico (Moylan S, 2011).

Comorbilidad entre trastornos de ansiedad trastornos depresivos. Actualmente los antidepresivos (ISRS o ISRN) se consideran como agentes de primera línea en el tratamiento de los cuadros ansioso-depresivos. Sin embargo, muchos pacientes presentan sólo una respuesta parcial o toleran mal la monoterapia con antidepresivos. La asociación de benzodiacepinas mejora el resultado del tratamiento en estos casos, siendo especialmente beneficiosas por su rapidez de acción y por su efecto global (Dunlop BW, 2008).

Síntomas de abstinencia de alcohol. En el síndrome de abstinencia enólica es preciso sustituir el alcohol por otra sustancia fisiológicamente equivalente (que presente dependencia cruzada con el alcohol), y proceder después a la retirada gradual del fármaco; siendo el clordiacepóxido, clorazepato y diazepam los más empleados, dada su semejanza en cuanto al efecto farmacológico central y por su acción anticonvulsiva. El tratamiento con benzodiacepinas puede administrarse en pacientes ambulatorios con un cuadro de abstinencia leve-moderado, o a dosis más altas en pacientes ingresados con formas más graves de deprivación (ver dosis hospitalarias en la tabla) (Amato L, 2010).



Dosis de administración. Elección de benzodiazepina.

En cuanto a la dosificación hay que aceptar que tanto el margen terapéutico como las variaciones interpersonales son considerables. La individualización es necesaria cuando se pretende una dosis ansiolítica óptima mínima

Las benzodiacepinas de alta potencia tienen un equivalente de dosis aproximado de menos de 1 (ver columna de dosis equivalente en la tabla); las de potencia media de 1-10; y las de baja potencia de más de 10.

Los compuestos de vida media larga (tiempo de vida media de eliminación de más de 24 horas) pueden administrarse en régimen de monodosis nocturna (ver tabla). Las benzodiacepinas de vida media intermedia (5-24 horas) y las de vida media corta (<5 horas), deben administrarse en 2-4 tomas diarias.

Las benzodiacepinas de vida media larga ocasionan menor síndrome de retirada que las de vida media corta o intermedia, requieren dosis menos frecuentes, sufren menores variaciones plasmáticas y su retirada es más fácil; pero tienen la desventaja de su acumulación, mayor influencia en la actividad psicomotora y sedación diurna.

Las benzodiacepinas de vida media corta o intermedia, sin embargo, no se acumulan ni originan tanta sedación diurna, pero necesitan dosis más repetidas e inducen síndrome de retirada con más frecuencia e intensidad.

3.3. Efectos secundarios.

En general, todas las benzodiacepinas muestran cierto efecto sedante, pero atendiendo a sus propiedades farmacocinéticas algunas están preferentemente comercializadas como hipnóticos

En general las benzodiacepinas son fármacos seguros, efectivos y bien tolerados. Sólo un 10% de individuos presentan efectos adversos: la hipersedación es el efecto secundario más habitual, relacionándose directamente con la dosis, tiempo de administración y edad del paciente. Los síntomas de hipersedación incluyen somnolencia, déficit de la capacidad de atención y concentración, y alteración de la coordinación motora y de algunas funciones cognitivas. La sedación se manifiesta principalmente durante la primera semana de tratamiento. Puede haber alteración de la capacidad del individuo para conducir vehículos. 

Otros efectos centrales, tras la administración de dosis elevadas de benzodiacepinas, consisten en vértigo, nistagmo, disartria, reacciones paradójicas de ansiedad u hostilidad, amnesia o ataxia con riesgo de caídas.

La depresión respiratoria es inferior a la producida por el resto de fármacos sedantes, aunque requiere precaución cuando se administran conjuntamente con antihistamínicos, barbitúricos, alcohol u otros depresores centrales; la acción sobre el centro respiratorio puede ser notoria.

Los efectos adversos de tipo hepático, renal, hematológico y alérgico son raros.

3.4. Contraindicaciones.

  • Miastenia gravis.
  • Glaucoma de ángulo estrecho.
  • Insuficiencia respiratoria severa.
  • Apnea del sueño. 
  • Alcoholismo o toxicomanía.
  • Gestación (especialmente en el primer trimestre).
  • Lactancia.
  • Insuficiencia renal grave.
  • Insuficiencia hepática, se debe optar por lorazepam o el oxazepam sólo sufren reacciones de conjugación.
  • Niños.
  • En pacientes geriátricos. Son muy susceptibles a la ataxia y a las caídas. 
  • Ajustar la dosis al mínimo necesario en sujetos mayores de 65 años; restringiendo vida media-larga

El efecto depresor de las benzodiacepinas es sumatorio con el de otros sedantes.

La cimetidina, el disulfiram, la isoniazida y los estrógenos aumentan los niveles plasmáticos de las benzodiacepinas; mientras que los antiácidos pueden disminuir su absorción.

El metabolismo de los compuestos benzodiacepínicos puede verse incrementado por el consumo de tabaco.

Las benzodiacepinas pueden aumentar los niveles plasmáticos de fenitoína o digoxina y producir una reducción del efecto antiparkinsoniano de la levodopa.

Se ha referido que la interrupción brusca de las benzodiacepinas puede seguirse de un período de insomnio, irritabilidad, ansiedad generalizada, cefaleas, síntomas gastrointestinales, etc. La supresión de las benzodiacepinas debe realizarse de modo lento y progresivo para evitar sintomatología ansiosa de rebote o cuadros de abstinencia. 

El alprazolam parece asociarse con un síndrome de abstinencia más severo (Grupo de Trabajo de la GPC para el manejo de Pacientes con Trastornos de Ansiedad en Atención Primaria, 2008).

Bibliografía utilizada:
1. 2015/10/infac_vol_22_n_10_agitacion-en-el-anciano.pdf
2. https://www.fisterra.com/index.asp?confirmacion=si

RESUMEN PARA LA GUARDIA EN PACIENTES GERIÁTRICOS:
Evitar BZD en pacientes geriátricos a no ser que los tome de antes, para evitar un síndrome de deprivación. En caso de usarlas,  start low and go slow.

Hipnótico --> Inductores del sueño  sin síntomas raros
  • Clometiazol 192 mg (Distraneurine). También válido para S. Abstinencia alcohólica y Delirium Tremens. Ajustar según perfil renal y hepático. CI. Si intoxicación aguda OH, insuficiencia respiratoria, apnea sueño.
  • Trazodona (Deprax). CI. Si IAM o bloqueo cardiaco.
  • Pregabalina (Lyrica) 25mg
Alucinaciones, agresividad... (con síntomas raros)
  • Quetiapina
  • Risperidona
Si se sube por las paredes
  • Olanzapina

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